横纹肌肉瘤通常由基因突变、染色体异常和遗传性疾病等因素引起。
1.基因突变：患有Noonan综合征和Bailey-Bay综合征等疾病的患者存在相关的基因突变，在发育过程中可导致横纹肌肉瘤。其次，当女性在怀孕期间接触辐射、某些药物或有毒化学物质时，胎儿的基因会发生突变，导致横纹肌肉瘤。
2.染色体异常：有的胚胎性横纹肌肉瘤存在11号染色体杂合性缺失，有的肺泡型横纹肌肉瘤有13号和1号或2号染色体相互易位;其结果就是横纹肌肉瘤。
3.遗传性疾病：有乳腺肿瘤、脑肿瘤、肾上腺皮质癌或神经纤维瘤家族史的患者更容易患横纹肌肉瘤。
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