免疫性不孕的发生源于免疫系统对生殖过程的异常攻击。人体的免疫系统本应保护身体免受外来病原体侵害，但在免疫性不孕患者体内，免疫系统却错误地将精子、卵子或受精卵视为 “外来物”，产生抗精子抗体、抗卵子抗体等多种免疫抗体。
女性体内，宫颈黏液中若存在抗精子抗体，会使精子在通过宫颈时被凝集、制动，难以进入子宫与卵子结合;抗子宫内膜抗体则会影响子宫内膜的正常代谢和生理功能，阻碍受精卵着床。男性方面，血睾屏障受损，如睾丸外伤、炎症等，会使精子抗原暴露，引发自身免疫反应，产生抗精子抗体，降低精子活力和受精能力。此外，某些全身性的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，也可能波及生殖系统，引发免疫性不孕。
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